Vợ chồng A Phủ là câu chuyện kể về cuộc đời của hai nhân vật chính là Mị và A Phủ. Mị là một cô gái trẻ trung, xinh đẹp, có tài thổi sáo, bị A Sử bắt về làm vợ, làm dâu nhà thống lí Pá Tra để gạt nợ đã mấy năm. Mấy tháng đầu về làm dâu, đêm nào Mị cũng khóc. Mị cầm nắm lá ngón định tử tự nhưng thương cha nên chấp nhận cuộc sống "lùi lũi như con rùa nuôi trong xó cửa". Sống trong cái khổ, mặt Mị lúc nào cũng buồn rười rượi, các công việc: quay sợi, thái cỏ cho ngựa, dệt vải, chẻ củi, cõng nước cứ nối tiếp nhau. Mị làm việc quần quật, vất vả hơn cả con trâu, con ngựa. Mị sống trong một căn buồng kín mít, có ô cửa sổ bằng bàn tay mà trông ra lỗ vuông ấy lúc nào cũng mờ mờ, trăng trắng, không biết là sương hay nắng. Khi mùa xuân đến, tiếng sáo gọi bạn tình cất lên khiến Mị nhớ lại mình còn trẻ và Mị muốn đi chơi nhưng A Sử đã trói Mị vào cột trong buồng tối. A Sử bị đánh vì gây sự với đám trai làng, Mị mới được cởi trói để đi lấy thuốc, xoa dầu cho chồng. A Phủ là một chàng trai nghèo, khỏe mạnh và mồ côi cha mẹ. Trong đêm tình mùa xuân, A Phủ đã đánh A Sử nên đã bị bắt, bị phạt và đã trở thành người gạt nợ nhà thống lí Pá Tra. Trong một lần đi chăn bò, vì sơ ý để hổ vồ mất một con bò nên A Phủ bị trói đứng ở góc nhà. Chứng kiến cảnh đó và nhìn thấy dòng nước mắt của A Phủ, Mị xót thương, đồng cảm rồi cắt dây trói cho anh. Họ cùng nhau chốn sang Phiềng Sa nên vợ nên chồng. A Phủ gặp cán bộ A Châu giác ngộ cách mạng nên họ trở thành du kích và quay về giải phóng quê hương.